双侧STN核刺激在治疗进展性帕金森病中的作用五年随访

Paul Krack，
N Engl J Med 2003;349:1925-34。译者：上海华山医院神经内科王坚教授
摘要
在双侧刺激STN核对进展帕金森病短期疗效好有文献报道，没有长期随访的文献报道。
方法
我们实施五年前瞻性研究的49个患者，是选用我们治疗的刺激双侧STN核的患者为研究对象。于一，三，和五年在服药的和没有服药的情况下对患者评估，使用统一的帕金森疾病等级分类规模。七个病例没有完成研究：三个死亡，四个失访。
结果
与基线相比，在五年后病人运动功能评分在未服药时改善54%(P<0.001)和日常生活的活动障碍改善49%(P<0.001)。言语功能评分是未服药时唯一没有改善的。术后一年服药情况下运动功能的评分无改进，除外运动障碍评分。服药时运动障碍，言语，僵硬，和行走冻结在1年和5年之间恶化。 (与对照比P<0.001)。在五年后多巴胺的剂量、维持时间和左旋多巴诱导实验引起的严重程度作为比较基线(与每一个对照P<0.001)。认知功能的平均评分仍然不变，但是痴呆在术后三年在三个患者中发展。平均的抑郁评分仍然无变化。严重的并发症包括一个患者的颅内出血。一个患者自杀。
结论
对利用刺激双侧STN核对进展帕金森病治疗在五年后病人未服药时运动功能评分和在服药时日常生活的运动障碍均有改善。不刺激时在运动障碍，言语，僵硬，冻结步态，和认知功能方面的恶化在第一和第五年之间与帕金森病的自然历史一致。
摘要
对于帕金森病左旋多巴是基本治疗措施,除了长期运动功能的并发症和药物干涉因素。1 1998年，我们报告了第一例帕金森患者经双侧STN核的刺激治疗 2 在术后一年运动功能在未服药的情况下有改进。我们也报告了服药时可改进运动障碍和僵硬。3,4 这些研究结果已
被其它研究者确认，5,6 但是几乎没有关于这种疗法的长期的结果被报道。我们在这里报告49例刺激双侧STN核的进展期帕金森病患者的五年的前瞻性研究。
方法
病例
我们研究的49个病例是在我们的机构从1993年到1997年收治的刺激双侧STN的患者。选择标准：clinically帕金森病诊断标准，严格的抗帕金森病药物治疗不能控制的， 70岁以下，没有外科禁忌，和没有痴呆或者精神疾病。经哥伦比亚大学伦理学委员会审核研究得到认可，所有患者均有书面同意。
手术
我们通过脑室造影，磁共振(MRI)，和电生理的记录和刺激定位STN核。四点电极(DBS 3387和3389，Medtronic)除前三个患者外均一次植入双侧电极，前三个患者第二个电极植入在术后从1到12个月。所有患者均进行术后MRI检查评估外科并发症。在植入电极几天之后，脉冲发生器(Itrel II，Medtronic)在全身麻醉下植入患者皮下。进一步调整刺激器和药物。
评估
患者术前和术后在一，三、五年用的统一的帕金森病等级分类量表评估（UPDRS Unified Parkinson's Disease Rating Scale）。7 当患者停药后 8 到12个小时(无药效) 8 和晨起服用比平时剂量大50%的多巴胺口服液后药效最大时进行评估。9 术后患者在刺激期间被评估。神经系统体检包括全球公认的Mattis痴呆评分量表 10 对额叶功能评估。 11 心情用Beck平分表。 12 此外，患者每年接受一次对行为异常情况的尽可能详尽的心理血评估。抑郁依据Marin诊断标准 13 同时，痴呆依据精神错乱的诊断手册（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders）的标准，第四版 (DSM-IV)。 14
统计的分析
初步测量的结果是在一年，三年，和五年对第二部分 (日常生活的活动)和第三部分 (运动功能检查) 进行统一的帕金森病等级分类量表评估（UPDRS）。进一步的是对第三部分 (肢体震颤，肢体僵硬，肢体麻痹，言语，僵硬，和步态)和部分IV(运动障碍项目) 在一年，三年，和五年在服用多巴胺的剂量和刺激进行情况下做统一的帕金森病等级分类量表评估（UPDRS）， ADL评分评估日常生活行为 15。
数据得出±SD。用三变量的方差分析来显示运动功能评分在两个独立的变量：用药状态(用和不用药)，和时间(随访长短)的变化。用Bonferroni方法以消除I类误差当实施多重的分析时P 0.005表明有统计学意义。对于在1年的和在5年的数据比较基线我们使用Student’s t-检验或者Wilcoxon等级检验。
结果
表1刺激双侧STN的49例患者显示的是帕金森患者所特有的曲线。七个病例没有完成研究：三例死亡，四例失访(2例生活海外，2例由于个人原因不能进行五年随访)。
表1 49例病人特征曲线
性别
男 24
女 25
年龄
平均 55.0±7.5
范围 34-68
患病时间（年） 14.6±5.0
左旋多巴加脱羧酶抑制剂治疗（病人数） 49
用药剂量（mg/d） 1100±567
多巴胺受体激动药治疗（病人数） 43
左旋多巴类似药物（mg/d） 1409±605
停药评估
停药状态下刺激，第三部分标准化的评价全部运动功能UPDRS评分总分与基线(55.7±11.9)相比时一年改善66%，三年59%，五年54%。 (评分从0到108，评分的减少表明功能改善) 与基线相比第五年震颤的评分改善75%，僵硬改善71%，运动障碍改善49%(表2)。僵硬和步态也改善。言语的评分仅仅在第一年改善此后日益恶化，回到在五年时的评分基线。
与评分基线 (30.4±6.6) 相比,第二部分的UDPRS总分(评估日常生活活动的的分数范围，0到52)在一年时改善66%，第三年改善51%，第五年改善49%；恶化在第一年到第五年之间是有统计学意义的(P<0.001)(表2)。第一年所有基线的变化都表明在帕金森病中有改善同时，从第一到第五年的所有变化都是恶化。ADL评分评估日常生活行为，日常生活的评分范围0到100%(100%表明功能正常)。术后停药状态下的评分的改善引人注目 (图 1)。术后五年大多数患者未服药时能独立进行日常生活 (ADL平均评分73%)，而在术前大多数完全依赖于药物(ADL平均评分33%)。在术前，49个患者中的35个(71%)即使服药也有痛苦的肌张力异常；43个患者中的8个(19%)在第一年有肌张力异常， 42个患者中的14个(33%) 在五年有肌张力异常。
术后一，三，和五年用药和停药时ADL评分。
术后开始刺激双侧STN核之后。得分从0%到100%(100%表明功能正常)。得分超过70%表明日常生活完全独立。得分70%或小于70%表明患者需要治疗干预。第一，三，和五年得分均有改善(三者P<0.001)。
用药评估
第三年有两个患者，第五年有三个不能耐受左旋多巴的患者因为停用多巴胺能药物使左旋多巴试验不能进行。对于余下的患者运动功能和日常活动在用药的情况下刺激STN核后没有改善。在第一和第五年之间，在震颤和僵硬的单独评分方面没有有意义的变化，但是关于运动障碍，言语，僵硬，和冻结步态有恶化(P<0.001对于每一个对比)，运动功能的总评分有恶化 (P<0.001) UPDRS评分。日常生活的总评分有恶化(P<0.001) ADL评分。与基线比较严重的残疾是由于运动障碍减少58%，和运动障碍的持续时间71%(表3)
神经功能评估
在Beck抑郁评分没有有意义的变化 (最大值63；高评分表明更严重的抑郁)。第五年时Mattis痴呆等级级量表的评分平均值(最大限度的评分，144；高分表明功能好) 变坏，表现进展性痴呆的有三个患者据DSM-IV标准(表4)，但是变化没有意义(131±18 vs.136±10基线，P=0.07)。额叶功能平均的评分(最高分，50；高分表明功能好)倾向于第五年有恶化 (37.3±11.2 vs。40.4±9.2基线，P=0.03)。
药疗和刺激
术后，对左旋多巴(或者类似的药) 用量极大地减少，每日剂量从作为基线的1409±605 mg到第一年584 ±366 mg，第三年的526±328 mg，和第五年的518±333 mg(P<0.001, 方差分析)。第五年，在42个患者中11个不再服用左旋多巴，3个不服用任何多巴胺能药物。在第一年之后，电压的变化没有统计学意义(一年，2.8±0.6 V；五年，3.1±0.4 V；P=0.007, 方差分析)，频率(第一年，143±19 Hz；第五年，145±19 Hz)，脉宽(第一年，61±6 μsec; 第五年，64±12 μsec). 有90%的病人在第一年和第五年使用四极电极中的一个电极刺激
和。五年中仅有一例更换电极。
有三例死亡。一个患者在围手术期颅内出血并且在手术后三年死亡。另一个患者在手术后11个月死于心肌梗塞。一个患者在手术前三个月有严重的抑郁并且有自杀倾向在术后六个月自杀。
手术并发症是常见的但是多半是临时性的(表5)。永久的副作用包括两个患者痴呆。有12个患者(24%)术后最初的若干天发生一过性的术后昏迷，时空位置觉丧失。设备相关的并发症是罕见的。一个患者由于感染临时去除在皮下的导线和脉冲发生器。
在随访期间与治疗相关的副作用随时间而变化。三个月时，有4个患者，同时在第五年有2个患者与基线的29个患者相比表显他们仍然有运动障碍(与多巴胺能药物，STN刺激，或者与两个都有关)。术后头三个月49个患者重的十五个患者(31%)有睁眼障碍，并且这个问题在42个患者中的8个(19%)在随访的全过程时期存在。在头三个月，刺激作用引起的可逆的运动障碍通常在电压增加之后的患者中发展。在中长期，运动障碍基线改善.3,4
在术后头三个月中，41名患者体重增加(平均值，3公斤；最大值5kg)。在第一年之内患者还要平均增加一个公斤体重；此后，重量稳定。术后即刻发生一过性轻度躁狂8例。随着随访延续，发生了其它精神混乱，包括短暂的郁闷(17%)，短暂的淡漠(5%)，处理是抗抑郁药物，增加多巴胺能药，或者同时应用。有一个患者术后发生永久的淡漠。五个患者（12%）发生对有多巴胺能药无反应的淡漠在第三年到第五年之间三个患者（7%）发生痴呆
讨论
在对进展性的帕金森病患者随访后，长期刺激双侧STN核对所有帕金森的术后运动功能改善情况在未服药时评估除言语功能外均有意义。第一年震颤和僵直充分改善并且基本上稳定保留到第五年。运动障碍第一年有改善，但是这个改善不能完全被维持。第五年肌张力异常引起的疼痛在大多数患者中消失。术后五年，大多数患者不服药的情况下评估时能独立完成日常生活活动。术前所有患者都依赖治疗干预
当患者入院时进行评估时都在接受多巴胺能药物治疗，第一年得到充分改善的运动障碍和严重的多种功能障碍在五年后都仍然保持稳定。然而，术后服药情况下运动功能评分在帕金森病患者中没有改善；运动障碍，言语，僵硬，和冻结步态全都在1到5年之间恶化。运动障碍的恶化不论在时间上还是严重程度在服药情况下日常生活的活动的评分中反映不明显。
恶化患者在服药情况下的恶化包括言语，僵硬，和冻结步态，是帕金森病特有的自然历史过程 16 是由于脑部缺乏多巴胺的严重程度增加的结果 17 多巴胺影响运动障碍，僵硬，和震颤仍然是持续的 17,18 而且步态，僵硬，和构音障碍恶化并且变得对左旋多巴耐药。我们没有同时处理控制组，是由于我们考虑在观察患者的恶化预期情况时缺少精确控制。
在第一年我们减少了多巴胺能药物的剂量并且在以后使它保持稳定。刺激参数在第一年和整个研究时期是稳定的，表明患者能够耐受那种刺激作用。
血肿的发生率在微电极植入的类似报告中是可以被接受的。19虽然以前有报告与硬件有关DBS并发症率高诸如电极折断，电极脱出，刺激器故障,20,21但是在我们的病例中没有发生有临床统计学的意义的并发症。除了不注意和刺激器的可逆的反映。
五个患者有认知的减退：两个术后立即发生，三个进展性痴呆在术后第三和第五年之间发生。在余下的患者中痴呆评分保持稳定。因为刺激作用对认识没有临床有关的效应，
11,22认知恶化的情况有可能反映长期患帕金森病的自然历史过程。
已有若干关于刺激STN的患者精神病方面的并发症的报告包括抑郁或者躁狂症.23，24，25，26 这些并发症可能与已存在精神疾病，手术的影响，在药物方面的变化，在社会方面的变化，在运动功能的改变，最后结果与预期之间的差距相关。23 在边缘环路方面的变化也可能促进精神病方面的并发症发生.27 轻躁狂有五个病例全部发生在手术后围手术期，可能与精神因素，对STN核的刺激，左旋多巴共同作用有关.27 相比之下，抑郁通常发生在术后几个月，与多巴胺用药量减少有关，通过增加药物剂量一般是可逆的。虽然一个患者书前已有严重的抑郁并自杀术后6个月由于多巴胺用药量减少自杀死亡。
对多巴胺敏感的患者术后初始的几个月有淡漠，一个左旋多巴成隐的患者例外，未经允许把他的药量增加到术前的水平。虽然刺激STN核没有全面影响心情，个别患者调整刺激参数，多巴胺药量处理能改变情绪，这需要重视术后处理.28
在术后三年有五个患者表现出明显的持续淡漠发展，四个患者的病情与额叶功能变化相一致可能与病变自然演变有关。在度过围手术期之后仅有三个患者出现幻觉(与认知功能减低一致)，仅有一例出现暂时的精神症状，精神方面的并发症发生率与服药的患者相当。29,30
其他的研究方面使用了ADL评分评估手术后帕金森患者服药和不服药时的状态。8,15 虽然
没有用ADL评分直接比较刺激双侧STN和其它的手术治疗对进展期的帕金森病患者的长期随访报告
丘脑切开术和丘脑DBS 治疗振颤有长期随访报告但是没有治疗运动障碍和日常生活能力障碍的报道31,32，33,34 单侧苍白球切开术可使对侧运动障碍改善，但是同侧症状没有改善，而且随时间延长原来改善的步态和运动障碍会减少。大多数患者不服药时仍然是依赖帮助。35，36，37
双侧苍白球切开术和刺激苍白球的长期随访的报告很少，病例也少而且不超过三年38，39，40 报告持续疲劳，言语混乱，流涎，和吞咽困难 41 的发生率比刺激双侧STN核高。精神病方面的并发症包括术后抑郁，人格改变，行为，和积极性都有报道。42
刺激STN核可使患者减少服用多巴胺的剂量，而苍白球损毁和苍白球切开没有这种作用。虽然刺激STN核的患者要求有经验的医生十分严格的随访，28 一旦刺激参数和多巴胺的用量之间调整合适，就很少需要调整治疗。第一年随访显示治疗参数稳定，并发症少。
研究的局限性。患者和评估者不是双盲的，没有安慰组对照。帕金森病安慰治疗的结果很少有一致的. 43,44 更没有外科治疗的双盲安慰组的报告。 6,45 因为在我们的研究中评价时期是九年，评估由不同的调查人完成。然而，由不同的神经科医生使用统一的UPDRS评分可靠性还是好的 46特别是长期的运动功能评分。
我们的研究结果显示刺激STN核科减少未服药者的运动功能障碍症状并且比较年轻的严重帕金森病患者左旋多巴-引起的运动障碍改善可保持五年
在外科之后。然而，随时间推移运动障碍，axial症状和认知功能有恶化并与疾病的发展一致。刺激STN核的似乎对服用左旋多巴仍有运动功能障碍和处于用药后最好状态日常生活仍不能自理的比较年轻的患者最适用。已经有使运动功能丧失的，对左旋多巴抵抗力的，认知障碍的那些患者不适合这种治疗。

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